陈美琪从无线电视艺员训练班毕业，正式出道开启演艺生涯，演出第一部电视剧《强人》，就和周润发合作，本来有大好前途的她，隔年拍完连续剧《抉择》后就嫁进豪门，那时她才22岁。
陈美琪和银行家马锦灿儿子、艺人马清仪之弟马清伟结婚，婚后就淡出演艺圈，虽然当时她名气还不算太大，但因为长得漂亮，马清伟对她一见钟情，从小缺少家人关爱的她，很快就陷入热恋，不久就结婚了。
不过婚后马清伟不改风流本性，经常传出绯闻，本想离婚的陈美琪，因为怀孕了，所以想给丈夫最后一次机会，未料，马清伟又跟关之琳传出绯闻，当时更闹得沸沸扬扬，而陈美琪因此小产从此不能生育的传闻，并与丈夫关系破裂，于1986年离婚。
被冠上小三之名的关之琳，随即开记者会表示自己没有勾引马清伟，之后她和马清伟也没结婚，最后分手收场。陈美琪曾在受访时透露："当年我怀孕，有人好不高兴，每天打电话来闹我!"虽没指名道姓，但外界都猜测，那个人就是关之琳。
时隔30多年，关之琳在上《鲁豫有约》时，谈起这段当小三传言，她当下坦言："我有后悔这样，因为还伤害到人家"，不过虽然有悔意，但她坚称："我没主动就行，挡不住别人为我做什么"，讲明是马清伟主动追求。对于迟来的道歉，陈美琪后来略带嘲讽口吻说："有悔意?那还不算太坏!"而离婚后陈美琪一边攻读澳门东亚大学课程，一边发展演艺事业，最后取得工商管理学硕士，也在1999年觅得第二春。
陈美琪现任丈夫忻尚永虽然也离过婚，但对她非常好，而她2两名继子女相处融洽，2008年她在山西遇上养女祈天露，当时她只有9个月大，疑因有先天性脑积水和先天性脊椎爆裂，被遗弃在垃圾堆中，渴望当妈的陈美琪，和丈夫商量后，决定抚养她。由于养女有先天性缺陷，不能正常走路，陈美琪多次陪她进出医院动手术，待她如亲女儿，尽心照顾后终于可以自由走动，虽然双脚长短仍有差，走路会有点吃力，但总算可以不用靠轮椅了。
陈美琪虽然经历一段失败婚姻，还导致终身不孕，但她却没自暴自弃，多年来无私奉献养育继子女和养女，虽然不是亲生的，却视如己出，和丈夫忻尚永感情也相当恩爱，可谓人生美满。
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